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    目前被大量用于各種疫苗的疫苗佐劑QS-21應用介紹

    更新時(shí)間:2024-08-08   點(diǎn)擊次數:1423次

    本期隆重介紹一種提取自皂皮樹(shù)Quillaja saponaria,經(jīng)純化后用于疫苗佐劑的重要成分QS-21。QS-21已被用作各種疫苗的佐劑,以試圖提高疫苗的免疫效率。經(jīng)過(guò)研究發(fā)現,QS-21可以增強體液和細胞介導的免疫。

    QS-21的提取分離會(huì )破壞皂皮樹(shù),因此當地政府也對這種樹(shù)進(jìn)行了監管。除了提取,人們還開(kāi)發(fā)了半合成策略,通過(guò)半合成可以使產(chǎn)量提高2個(gè)數量級。

    QS-21作為疫苗的佐劑已經(jīng)完成了眾多臨床評估,包括艾滋病毒、瘧疾和癌癥疫苗。它是已上市的帶狀皰疹疫苗Shingrix的一個(gè)重要組成部分。此外,QS-21Matrix M)還用于生產(chǎn)Novavax 19 疫苗。

    圖片4.png

    1. QS-21結構圖

    Chemical structure of the saponin natural product QS-21 (also termed QS21), consisting of a quillaic acid triterpene (black) substituted with a branched trisaccharide (blue) and a linear tetrasaccharide (green), which is in turn connected to an acyl chain (red) via a hydrolytically labile ester (marked with an asterisk). QS-21 is a 65:35 mixture of the Apiose- and the Xylose-substituted variants of above molecule.

    “個(gè)人"經(jīng)歷

    1925,法國獸醫、免疫學(xué)家加斯頓·萊昂·拉蒙Gaston Léon Ramon)報道了皂苷的佐劑作用,當時(shí)表明在抗原制劑中添加面包屑、木薯粉、皂苷以及淀粉可以大大增強抗體對白喉或者破傷風(fēng)的免疫反應。

    1951,Espinet使用一種未純化的市售皂苷制劑來(lái)提高口蹄疫疫苗的效力。

    1974,Dalsgaard 成功地從南美樹(shù)Quillaja saponaria Molina的皮層中分離出皂苷 QuilA,并發(fā)現Quil A刺激體液免疫和細胞免疫,以及誘導差異抗體同種型。從那時(shí)起,QuilA逐步商業(yè)化,并在獸用疫苗和臨床前研究中得到廣泛使用。

    1991,Kensil 等人對Quil A混合物進(jìn)行了進(jìn)一步的研究,通過(guò)使用RP-HPLC10份經(jīng)過(guò)超濾處理的皂樹(shù)皮水提物的餾分進(jìn)行了檢測,發(fā)現其中含有大量的QS-7、QS-17、QS-18以及QS-21,然后這些皂苷的毒性差異很大,QS-18是含量最多的組分,然后對小鼠具有高毒性。QS-7QS-21則毒性要低得多,由于QS-21的含量多于QS-7,因此受到了廣泛且深入的研究。

    研究表明,QS-21可促進(jìn)小鼠的高抗原特異性抗體反應和CD8 + T細胞反應,并有利于IgG1IgG2a的平衡;相比之下,氫氧化鋁主要促進(jìn)IgG1的產(chǎn)生。進(jìn)一步的研究表明,QS-21可以刺激細胞毒性T淋巴細胞 (CTL) 的產(chǎn)生,誘導Th1細胞因子、白細胞介素-2和干擾素IL-2 IFN-γ)以及針對蛋白質(zhì)抗原的IgG2a同種型抗體。許多比較研究表明,QS-21 在增強抗體反應以及T細胞對靶抗原的反應方面明顯優(yōu)于其他類(lèi)型的佐劑。

    2017,含有帶狀皰疹疫苗ShingrixQS-21在美國獲得批準,2018年在歐盟獲得批準。

    QS-21的毒性和不良的溶血作用仍然可供人類(lèi)使用。QS-21在濃度低至 7–9 µg/ml時(shí)引起 50%的綿羊紅細胞 (SRBC) 溶血,顯然,由于 QS-21相關(guān)的副作用,癌癥患者(黑色素瘤、乳腺和前列腺)的接種劑量限制在約50 µ以?xún)?/span>。因此,如果可以安全使用更高劑量的這種佐劑,其免疫原性應該會(huì )進(jìn)一步提高。葛蘭素史克公司開(kāi)發(fā)的佐劑系統 (AS) 表明,如果QS-21配制AS01(由脂質(zhì)體、MPL QS-21 組成),則可以顯著(zhù)減少QS-21在大鼠骨骼肌中的不良事件。與僅含有相同劑量QS-215µg的制劑相比,與其他適當的輔料一起配制時(shí),可以顯著(zhù)降低QS-21的毒性

    基本信息

    外觀(guān):白色固體

    CAS141256-04-4

    化學(xué)式:C92H148O46

    密度:1.52±0.1 g/cm3

    摩爾質(zhì)量:1990.13


    儲存方式:避免光和熱,避免與強氧化性物質(zhì)接觸。


    “項目"經(jīng)驗

    AS01, 成分包含MPL, QS-21 以及Liposomes。目前臨床上有兩款疫苗用的是這種佐劑,一個(gè)是帶狀皰疹疫苗(名稱(chēng)為Shingrix);另一個(gè)是瘧疾疫苗(名稱(chēng)為Mosquirix)。

    AS01, MPL (TLR4 ligand)以及QS-21 (an isolated and purified saponin fraction) 組成 (MPL and QS-21 are formulated together in liposomes in the presence of cholesterol)。MPL通過(guò)TLR4受體激活固有免疫系統。QS-21能激活巨噬細胞 (subcapsular sinus macrophages, SSMs) 中的Caspase 1。兩種成分同時(shí)作用于固有免疫系統,能協(xié)同激活新的通路。

    重組帶狀皰疹疫苗-欣安立適(Shingrix國內商品名)

    處方

    組分

    含量(0.5mL/支)

    作用

    API

    水痘帶狀皰疹病毒糖蛋白EgE

    50 μg

    特異性抗原

    佐劑系統

    皂樹(shù)皂苷QS-21

    50 μg

    免疫刺激劑

    3-O-去?;?/span>-4’-單磷酰脂AMPL

    50 μg

    免疫刺激劑

    二油?;字D憠A(DOPC

    1 mg

    構成脂質(zhì)雙分子膜,包裹

    膽固醇

    0.25 mg

    減毒,調節脂質(zhì)體流動(dòng)性

    適應癥:用于50歲及以上成人帶狀皰疹的預防

    用法:產(chǎn)品以2種成分分裝形式提供:

    1.水痘-帶狀皰疹病毒糖蛋白E抗原的凍干粉末

    2.佐劑脂質(zhì)體懸液

    3.使用前混合兩種組分,將抗原復溶后肌肉注射給藥。

    “個(gè)人"總結

    QS-21含有佐劑,如 AS01、AS02,目前在人體臨床試驗中針對各種候選疫苗和傳染性病原體進(jìn)行測試,包括流感、瘧疾、乙型肝炎病毒 (HBV)、人乳頭瘤病毒 (HPV)、艾滋病毒/艾滋病、結核病 (TB) )、非小細胞肺癌 (NSCLC) 和黑色素瘤。

    在過(guò)去的二十年里,皂苷佐劑已成為主要的佐劑候選者之一。尤其是含有復合佐劑的QS-21在開(kāi)發(fā)疫苗平臺的應用中廣受歡迎。很有希望的是,這些含有QS-21的復合佐劑可能是未來(lái)在美國被批準作為人類(lèi)使用的替代佐劑之一。

    Reference

    [1]. Wikipedia, the free encyclopedia

    [2]. Zhu D, Tuo W. QS-21: A Potent Vaccine Adjuvant. Nat Prod Chem Res. 2016 Apr;3(4):e113. doi: 10.4172/2329-6836.1000e113. Epub 2015 Jul 31. PMID: 27213168; PMCID: PMC4874334.

    目前,QS-21已經(jīng)入職"AVT,歡迎咨詢(xún)。



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